Полиморфизм генов гемостаза

Тромбофилия | Приобретенные и наследственные факторы риска формирования тромбов

Полиморфизм генов гемостаза

Шарков Артём Алексеевич – врач-невролог, эпилептолог

В 2012 году обучался по международной программе “Oriental medicine” вуниверситете Daegu Haanu в Южной Корее.

С 2012 года – участие в организации базы данных и алгоритма для интерпретациигенетических тестов xGenCloud (https://www.xgencloud.com/, Руководитель проекта- Игорь Угаров)

В 2013 году окончил Педиатрический факультет Российского национальногоисследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова.

C 2013 по 2015 год обучался в клинической ординатуре по неврологии в ФГБНУ«Научный центр неврологии».

С 2015 года работает неврологом, научным сотрудником в Научно-исследовательском клиническом институте педиатрии имени академика Ю.Е.Вельтищева ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Также работает врачом-неврологом и врачом лаборатории видео-ЭЭГ мониторинга в клиниках «Центрэпилептологии и неврологии им. А.А.Казаряна» и «Эпилепси-центр».

В 2015 году прошел обучение в Италии на школе«2nd International Residential Course on Drug Resistant Epilepsies, ILAE, 2015».

В 2015 году повышение квалификации – «Клиническая и молекулярная генетикадля практикующих врачей», РДКБ, РОСНАНО.

В 2016 году повышение квалификации – «Основы молекулярной генетики» подруководством биоинформатика, к.б.н. Коновалова Ф.А.

С 2016 года – руководитель неврологического направления лаборатории”Геномед”.

В 2016 году прошел обучение в Италии на школе «San Servolo internationaladvanced course: Brain Exploration and Epilepsy Surger, ILAE, 2016».

В 2016 году повышение квалификации – “Инновационные генетические технологиидля врачей”, “Институт лабораторной медицины”.

В 2017 году – школа «NGS в медицинской генетике 2017», МГНЦ

В настоящее время проводит научные исследования в области генетикиэпилепсии под руководством профессора, д.м.н. Белоусовой Е.Д. и профессора,д.м.н. Дадали Е.Л.

Утверждена тема диссертации на соискание ученой степени кандидатамедицинских наук “Клинико-генетические характеристики моногенных вариантовранних эпилептических энцефалопатий”.

Основные направления деятельности – диагностика и лечение эпилепсии у детейи взрослых. Узкая специализация – хирургическое лечение эпилепсии, генетикаэпилепсий. Нейрогенетика.

Научные публикации

Шарков А., Шаркова И., Головтеев А., Угаров И. «Оптимизациядифференциальной диагностики и интерпретации результатов генетическоготестирования экспертной системой XGenCloud при некоторых формахэпилепсий». Медицинская генетика, № 4, 2015, с. 41. *Шарков А.А., Воробьев А.Н., Троицкий А.А., Савкина И.С., ДорофееваМ.Ю., Меликян А.Г., Головтеев А.Л.

“Хирургия эпилепсии при многоочаговомпоражении головного мозга у детей с туберознымсклерозом.” Тезисы XIV Российского Конгресса «ИННОВАЦИОННЫЕТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ». РоссийскийВестник Перинатологии и Педиатрии, 4, 2015. – с.226-227.*Дадали Е.Л., Белоусова Е.Д., Шарков А.А.

“Молекулярно-генетические подходы кдиагностике моногенных идиопатических и симптоматическихэпилепсий”. Тезис XIV Российского Конгресса «ИННОВАЦИОННЫЕТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ». РоссийскийВестник Перинатологии и Педиатрии, 4, 2015. – с.221. * Шарков А.А., Дадали Е.Л., Шаркова И.В.

«Редкий вариант ранней эпилептическойэнцефалопатии 2 типа, обусловленной мутациями в гене CDKL5 у больногомужского пола». Конференция “Эпилептология в системе нейронаук”. Сборникматериалов конференции: / Под редакцией: проф. Незнанова Н.Г., проф.Михайлова В.А. СПб.: 2015. – с. 210-212. * Дадали Е.Л., Шарков А.А., Канивец И.В., Гундорова П., ФоминыхВ.В., Шаркова И,В,.

Троицкий А.А., Головтеев А.Л., Поляков А.В. Новыйаллельный вариант миоклонус-эпилепсии 3 типа, обусловленный мутациями вгене KCTD7// Медицинская генетика .-2015.- т.14.-№9.- с.44-47 *Дадали Е.Л., Шаркова И.В., Шарков А.А., Акимова И.А. «Клинико-генетическиеособенности и современные способы диагностики наследственных эпилепсий».

Сборник материалов «Молекулярно-биологические технологии в медицинскойпрактике» / Под ред. чл.-корр. РАЕН А.Б. Масленникова.- Вып. 24.-Новосибирск: Академиздат, 2016.- 262: с. 52-63* Белоусова Е.Д., Дорофеева М.Ю., Шарков А.А. Эпилепсия при туберозномсклерозе. В “Болезни мозга, медицинские и социальные аспекты” под редакциейГусева Е.И., Гехт А.Б., Москва; 2016; стр.

391-399* Дадали Е.Л., Шарков А.А., Шаркова И.В., Канивец И.В., Коновалов Ф.А., АкимоваИ.А. Наследственные заболевания и синдромы, сопровождающиесяфебрильными судорогами: клинико-генетические характеристики и способыдиагностики. //Русский Журнал Детской Неврологии.- Т. 11.- №2, с. 33-41. doi: 10.17650/ 2073-8803- 2016-11- 2-33- 41 * Шарков А.А., Коновалов Ф.А., Шаркова И.В.

, БелоусоваЕ.Д., Дадали Е.Л. Молекулярно-генетические подходы к диагностикеэпилептических энцефалопатий. Сборник тезисов «VI БАЛТИЙСКИЙ КОНГРЕССПО ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ» / Под редакцией профессора Гузевой В.И. Санкт-Петербург, 2016, с. 391* Гемисферотомии при фармакорезистентной эпилепсии у детей с билатеральнымпоражением головного мозга Зубкова Н.С., Алтунина Г.Е., Землянский М.

Ю.,Троицкий А.А., Шарков А.А., Головтеев А.Л. Сборник тезисов «VI БАЛТИЙСКИЙКОНГРЕСС ПО ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ» / Под редакциейпрофессора Гузевой В.И. Санкт-Петербург, 2016, с. 157.*Головтеев А.Л., Шарков А.А., Троицкий А.А., Алтунина Г.Е., Землянский М.Ю.,Копачев Д.Н., Дорофеева М.Ю. “Хирургическое лечение эпилепсии притуберозном склерозе” под редакцией Дорофеевой М.Ю.

, Москва; 2017; стр.274 *Статья: Генетика и дифференцированное лечение ранних эпилептическихэнцефалопатий. А.А. Шарков*, И.В. Шаркова , Е.Д. Белоусова , Е.Л. Дадали. Журнал неврологии и психиатрии, 9, 2016; Вып. 2doi: 10.17116/jnevro20161169267-73 *Головтеев А.Л., Шарков А.А., Троицкий А.А., Алтунина Г.Е., Землянский М.Ю.,Копачев Д.Н., Дорофеева М.Ю.

“Хирургическое лечение эпилепсии притуберозном склерозе” под редакцией Дорофеевой М.Ю., Москва; 2017; стр.274*

Новые международные классификации эпилепсий и эпилептических приступовМеждународной Лиги по борьбе с эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрииим. C.C. Корсакова. 2017. Т. 117. № 7. С. 99-106

Источник: https://genomed.ru/trombofiliya

Анализ полиморфизмов в генах F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 (риск развития тромбофилии) и MTHFR, MTRR, MTR (нарушения метаболизма фолатов)

Полиморфизм генов гемостаза
Комплексное генетическое исследование риска развития тромбофилии и нарушения фолатного цикла.

Наличие генетической предрасположенности к тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности: привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз.

Полиморфизмы генов F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 и MTHFR, MTRR, MTR также могут являться причиной развития венозных тромбозов.

Тромбофилия

Тромбофилия — патологическое изменение в свёртывающей системе крови, приводящие к образованию кровяных сгустков.  Тромбофилия может быть наследственной и приобретённой. Приобретённые тромбофилии могут возникнуть во время беременности или при ожирении. Появление тромбофилий может быть обусловлено внешними причинами: хирургическими операциями, использованием гормональных контрацептивов, антифосфолипидным синдромом, повышением уровня гомоцистеина, курением или долгим периодом неподвижности. При наследственных тромбофилиях происходят изменения в генах, ответственных за поддержание гемостаза.  Наиболее частыми из известных генетических факторов, предрасполагающих к тромбозам, являются полиморфизмы в генах факторов свёртывания крови F2 (c.*97G>A) и F5 (c. 1601G>A), и полиморфизмы в генах фолатного цикла (метилентетрагидрофолат-редуктаза, MTHFR; метионин-синтаза редуктаза, MTRR; метионин-синтаза, MTR). Полиморфизмы в генах факторов F2 и F5 вносят больший вклад в риск развития тромбофилий и имеют самостоятельное клиническое значение. Одновременное выявление нескольких генетических факторов предрасположенности к тромбофилическим состояниям значительно увеличивает риск развития тромбозов.

Тромбозы — наиболее частое проявление тромбофилии

При тромбозах в сосудах образуются тромбы, которые блокируют кровоток. Она может приводить к развитию артериальных и венозных тромбозов, которые в свою очередь зачастую являются причиной инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, инсульта, тромбоэмболии лёгочной артерии и др. Повышенная склонность к тромбообразованию — наиболее частое проявление тромбофилии.

Ген F2

Ген F2 кодирует аминокислотную последовательность белка протромбина. Протромбин или коагуляционный фактор II является одним из главных компонентов свёртывающей системы крови. В результате его ферментативного расщепления образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяного сгустка. Полиморфизм гена F2 (20210 G-> A) обусловлен заменой нуклеотидного основания гуанина (G) на аденин (A) в позиции 20210 гена, приводит в случае варианта А к повышенной экспрессии гена. Избыточная продукция протромбина является фактором риска инфаркта миокарда, различных тромбозов, в том числе тромбоэмболии лёгочной артерии, часто имеющей смертельный исход. Неблагоприятный вариант полиморфизма (А) наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что повышенный риск тромбофилии имеет место даже при гетерозиготной форме полиморфизма.

Ген F5

Ген F5 кодирует аминокислотную последовательность белка — коагуляционного фактора V (фактор Лейдена). Функция коагуляционного фактора V заключается в активизации реакции образования тромбина из протромбина. Полиморфизм (1691 G-> A (R506Q)) гена F5 обусловлен заменой нуклеотидного основания гуанина (G) на аденин (A) в положении 1691, что приводит к аминокислотной замене аргинина на глутамин в позиции 506. Замена аминокислоты придаёт устойчивость активной форме фактора Лейдена к расщепляющему действию регулирующего фермента, что приводит к гиперкоагуляции (повышенной свёртываемости) крови. Носители варианта А обладают повышенной склонностью к развитию сосудистых тромбозов, являющихся фактором риска венозных и артериальных тромбоэмболий, инфаркта миокарда и инсульта. Наличие данного варианта полиморфизма несёт серьёзную опасность для беременных, повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: выкидыша на ранних сроках, отставания развития плода, позднего токсикоза, фетоплацентарной недостаточности и др.

Ген F7
Ген F7 кодирует коагуляционный фактор, который участвует в образовании кровяного сгустка. Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда.

При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза.

В группе пациентов, не имевших инфаркта миокарда, наблюдалась повышенная встречаемость гетеро- и гомозиготных генотипов 10976A, соответственно G/A и G/G.

Ген F13 

Ген F13 кодирует фактор XIII. Это фибринстабилизирующий фактор, или фибриназа участвует в образовании нерастворимого фибрина, представляющего собой основу кровяного сгустка, или тромба. Тромбы, образовавшиеся в присутствии фибриназы, очень медленно подвергаются лизису. Повышение активности фактора XIII сопровождается увеличением адгезивности и агрегации кровяных пластинок. У больных с тромбоэмболическими осложнениями активность фибриназы повышена. Мутация 134Leu наблюдается у 51% женщин с привычным невынашиванием беременности. Риск привычного невынашивания беременности еще выше у лиц — носителей мутации 134Leu в сочетании с мутацией 5G/4G в гене PAI-1.

PAI-1

Ген РАI1 кодирует ингибитор активатора плазминогена — I типа SERPINE1. РАI1 является компонентом противосвёртывающей системы крови. Мутации 5G/4G и 4G/4G приводит к его сверхпродукции. В результате увеличивается риск тромбозов. Гомозиготная мутация 4G/4G является фактором риска для развития тромбозов, в том числе тромбозом портальной вены и тромбозом внутренних органов, и инфаркта миокарда, семейной предрасположенности к ИБС. Также приводит к таким осложнениям беременности, как тяжёлый гестоз (у носительниц генотипа 5G/4G риск увеличивается в 2 раза, а у женщин с генотипом 4G/4G в 4 раза), остановки развития на малых сроках, внутриутробная гибель плода, гипотрофия и задержка внутриутробного развития, хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременное созревание плаценты. Назначение специальной профилактики во время беременности: низкодозированная ацетилсалициловая кислота и малые дозы препаратов гепарина позволяет практически полностью устранить риск осложнений беременности у женщин с генотипами 5G/4G и 4G/4G.

Ген ITGB3

Ген ITGB3 кодирует аминокислотную последовательность белковой молекулы тромбоцитарного рецептора фибриногена. Данный рецептор обеспечивает взаимодействие тромбоцитов с фибриногеном плазмы крови, в результате чего происходит агрегация тромбоцитов и образование тромба.

Ген ITGА2

Ген ITGA2 кодирует аминокислотную последовательность a2-субъединицы интегринов — специализированных рецепторов тромбоцитов, за счёт которых происходит взаимодействие тромбоцитов с тканевыми белками, обнажаемыми при повреждении стенки сосудов. Благодаря интегринам тромбоциты образуют монослой в области повреждённых тканей, что является необходимым условием включения последующих звеньев свёртывающей системы крови, предохраняющей организм от кровопотери.

Ген FGB

Ген FGB кодирует аминокислотную последовательность бета-цепи фибриногена. Фибриноген занимает одно из главных мест в свёртывающей системе крови. Из фибриногена образуется фибрин — основной компонент кровяного сгустка.

Нарушения фолатного цикла

Ген MTHFR Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метаболизма гомоцистеина. Гомоцистеин — продукт метаболизма метионина — одной из 8 незаменимых аминокислот организма. Он обладает выраженным токсическим действием на клетку. Циркулируя в крови, гомоцистеин повреждает сосуды, тем самым повышая свёртываемость крови и образование микротромбов в сосудах. Снижение активности метилентетрагидрофолатредуктазы — одна из важных причин накопления гомоцистеина в крови. Дефицит МТГФР приводит к снижению метилирования ДНК, что приводит к активации многих клеточных генов, в том числе онкогенов. В случае сниженной активности МТГФР во время беременности усиливается влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды. Известно около десяти вариантов гена MTHFR, влияющих на функцию фермента. Наиболее изучен полиморфизм 677 C->T (A223V). Полиморфизм 677 C->T (A223V) связан с заменой в позиции 677 нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т). Это приводит к замене аминокислотного остатка аланина на валин в позиции 223, относящейся к участку молекулы фермента, ответственному за связывание фолиевой кислоты. У лиц, гомозиготных по данному варианту (генотип Т/Т) фермент МТГФР проявляет чувствительность к температуре и теряет свою активность примерно на 65%. Вариант Т связан с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников. У женщин с генотипом Т/Т во время беременности, дефицит фолиевой кислоты может приводить к дефектам развития плода, в том числе, незаращению нервной трубки. У носителей этого генотипа высок риск развития побочных эффектов при приёме некоторых лекарственных препаратов, используемых в раковой химиотерапии, например, метотрексата. Неблагоприятное воздействие варианта Т полиморфизма сильно зависит от внешних факторов — низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя. Сочетание генотипа Т/Т и папилломавирусной инфекции увеличивает риск цервикальной дисплазии. Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.

Ген MTRR

Ген MTRR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтаза-редуктазу (МСР). Фермент играет важную роль в синтезе белка и участвует в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин.

Ген MTR

Ген MTR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтазу (альтернативное название — 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин S-метилтрансфераза). Катализирует повторное метилирование гомоцистеина с образованием метионина, в качестве кофактора выступает кобаламин (предшественник витамина В12).

Показания:

  • женщинам с первым эпизодом ВТЭ, возникшим во время беременности, в послеродовом периоде, или во время приёма оральных контрацептивов;
  • женщинам с необъяснимой внутриутробной гибелью плода во время второго или третьего триместра беременности;
  • женщинам с первым эпизодом ВТЭ, получающим заместительную гормональную терапию;
  • пациентам, имеющим в анамнезе повторные случаи венозных тромбоэмболий (ВТЭ);
  • пациентам с первым эпизодом ВТЭ в возрасте до 50 лет;
  • пациентам с первым эпизодом ВТЭ при отсутствии средовых факторов риска в любом возрасте;
  • пациентам с первым эпизодом ВТЭ необычной анатомической локализации (мозговых, брыжеечных, печеночных вен, портальной вены и т.д.);
  • пациентам с первым эпизодом ВТЭ в любом возрасте, имеющих родственников первой степени родства (родители, дети, сибсы) с тромбозами до 50 лет.

Подготовка Генетическое обследование не требует специальной подготовки. Рекомендуется взятие крови не ранее чем через 4 часа после последнего приёма пищи. Перед диагностикой не рекомендуется подвергать себя стрессовым ситуациям, принимать спиртные напитки и курить. Рацион и приём лекарственных препаратов не влияет на результат исследования.

Интерпретация результатов

Для интерпретации результатов генетического тестирования требуется консультация врача-генетика.

Источник: https://dnkom.ru/analizy-i-tseny/molekulyarno-geneticheskie-issledovaniya-bez-zaklyucheniya-genetika/analiz-polimorfizmov-v-genakh-f2-f5-f7-f13-fgb-pai-1-itga2-itgb3-risk-razvitiya-trombofilii-i-mthfr-mtrr-mtr-narusheniya-metabolizma-folatov/

Мутации генов гемостаза: причины возникновения и коррекция

Полиморфизм генов гемостаза

Гемостаз — одна из важнейших систем организма, которая отвечает за нормальную свертываемость крови и остановку кровотечений. Правильное функционирование этой системы определяет здоровое состояние кровеносных сосудов, сохранение жидкого состояния крови.

В то же время мутации гемостаза могут привести к различным серьезным патологиям, например, развитию тромбозов, сердечно-сосудистых заболеваний, невынашиванию беременности.

О причинах возникновения мутаций и способах их коррекции Medical Note рассказала гемостазиолог Седа Майрабековна Баймурадова — научный руководитель Научного центра гемостаза, тромбоза и фетальной медицины, врач акушер-гинеколог, доктор медицинских наук.

Седа Майрабековна, какие мутации генов гемостаза выделяют в медицине и каковы причины их возникновения?

— В настоящее время к мутациям генов гемостаза относятся мутация FVLeiden, FIIG20210A, дефицит протеина С, дефицит протеина S.

Что же касается причин их возникновения, то отмечу, что мутации генов гемостаза связаны главным образом с наследственным фактором, то есть мы рождаемся с этими генами или полиморфизмами, это то, что мы получили по наследству от своих родителей, они с нами с рождения.

Возможно, природа появления этих мутаций компенсаторная — возмещающая. Кровотечение сопровождает рождение человека, и должен быть механизм внутри человека, который остановит это кровотечение.

Но в ряде случаев тромбофилия (состояние организма, характеризующееся повышенным тромбообразованием) работает как причина серьезных осложнений со здоровьем.

Какие гены гемостаза наиболее часто подвержены мутациям?

— У каждого четвертого человека в популяции может быть та или иная мутация генов тромбофилии, например, «675 4G/5G» в гене ингибитора активатора плазминогена 1-типа PAI-1, полиморфизм «163G/Т» в гене A-субъединицы фактора XIII, «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена, «-455G/A» в гене фибриногена β-субъединицы, «1565 Т/С» в гене гликопротеина Gp-IIIa тромбоцитов, MTHFRC677T.

В чем опасность мутаций гемостаза?

— Наличие мутаций гемостаза является фактором риска внезапных осложнений — тромбозов, инфарктов, инсультов.

У женщин в период беременности мутации гемостаза также могут привести к невынашиванию и угрозе невынашивания, гестозам, способствовать бесплодию.

Кроме того, генетическая предрасположенность к тромбофилии может приводить к возникновению сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, атеросклероз, мерцательная аритмия).

В каких случаях необходимо обследование на мутации генов гемостаза?

— Обследование на мутации генов гемостаза показано в следующих случаях:

  • при наличии тромбоза, инфаркта или инсульта в анамнезе, если в роду у пациента есть родственники с такими заболеваниями;
  • при невынашивании, отягощенном течении беременности (угроза прерывания, гестоз, ПОНРП — преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты);
  • при бесплодии и неудачах ЭКО.

Возможна ли коррекция мутаций гемостаза во время беременности?

— Да, при условии, что мы знаем, какие мутации и в каких сочетаниях выявлены у пациенток.

Коррекция влияния тромбофилии на организм пациентки возможна двумя способами.

Первый — это традиционное лечение при наличии проблем со здоровьем. Здесь мы назначаем лечение, ориентируясь на результаты анализов и имеющиеся жалобы.

Второй способ – профилактический: на основании только результатов анализов.

Расскажите, пожалуйста, о диагностике и способах коррекции мутаций гемостаза

— Анализ на мутации тромбофилии сдается один раз в жизни, и его результаты не меняются. Соблюдения специальных условий перед сдачей анализа нет, то есть можно сдать кровь на наследственную тромбофилию в течение дня независимо от того, поел пациент или нет.

Обследование помимо стандартной диспансеризации (общий анализ крови и мочи, ЭКГ) должно включать скрининг анализ крови на определение состояния кровотоков-гемостазиограмма +ДДимер, АТ 3, Парус-тест. Этот анализ поможет своевременно выявить скрытую угрозу здоровью пациента и предупредить вышеописанные осложнения.

Вообще, нет единого протокола лечения мутаций тромбофилий.

Принципиально надо понимать, что нельзя лечить результаты анализов. Врач оценивает в первую очередь жалобы пациента, во вторую — результаты обследования. Лечение направлено главным образом на улучшение кровообращения.

Способы лечения тромбофилии разные. Это здоровый образ жизни, правильное питание, прием лекарственных препаратов, применение в некоторых случаях гирудотерапии (оздоровление организма и лечение пиявками), здоровый сон.

Замечу, что наибольший оздоровительный эффект приносит терапия, подобранная индивидуально для каждого пациента.

Лечение может быть курсовое или постоянное в зависимости от причины обследования или жалоб пациента.

Источник: https://zen.yandex.ru/media/blog.mednote.life/mutacii-genov-gemostaza-prichiny-vozniknoveniia-i-korrekciia-5e4262e1f248266529650905

Расширенное исследование генов системы гемостаза (анализ крови) – отзыв

Полиморфизм генов гемостаза

Доброго времени суток!

Долго готовилась морально, что бы начать писать этот отзыв. Но хотела бы с вами поделится проблемой которая была в моей жизни всегда, хотя я и не знала о ней, с самого моего рождения, и о которой я узнала совершенно случайно, пережив из-за нее немало печальных моментов.

Это генетическая тромбофилия – комплекс мутаций генов ответственных за систему свертывания крови.

Начну немного издалека. В семье у меня проявления этой болезни есть и весьма конкретные, но никто не обращал внимания, пока не умер мой дядя.

В 38 лет от тромбоэмболии (оторвался тромб и закупорил легкое, практически сиюминутная смерть даже в условиях стационара), после операции. Тромб в ноге у бабушки еще в молодости, плюс потеря беременности на достаточно большом сроке.

Особых причин не было, предполагали тромб в пуповине. У папы моего сильнейший варикоз и микроинсульт в 45 лет.

У меня в мои 29 лет – начинающийся варикоз ног, сильнейший варикоз вен малого таза, 5 выкидышей, и одна замершая. И все по причине проблем с кровью.

И вот после последней беременности и смерти дяди я и оказалась на консультации у очень ответственного гинеколога, который мне и порекомендовал сдать мутации системы гемостаза.

В большинстве платный лабораторий есть анализы на генетику, но вот стоят они там весьма прилично, и я начала искать муниципальную больницу, где это все можно сдать если не бесплатно, то хотя бы за приемлемые деньги.

И действительно, даже в Самаре такая поликлиника есть. Анализы там на 8 показателей гемостаза вышли мне всего около 3000 рублей.

Показания:

  • тромбофилические состояния в анамнезе у пациента и его родственников;
  • тромбофилии во время беременности и в послеродовом периоде;
  • длительный прием оральных контрацептивов;
  • другие патологические состояния, предрасполагающие к развитию тромбозов и тромбоэмболий;
  • выявление у родственников полиморфных аллельных вариантов в генах факторов свертывания крови и фолатного цикла;
  • преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, хроническая плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода, случаи мертворождения, привычное невынашивание беременности в анамнезе;
  • беременность при повышенном риске рождения ребенка с пороками развития.

Анализ крови берется строго натощак (хотя я не поняла почему, гены то мои от наличия еды в желудке не изменятся), готовится в разных местах в разные сроки – от 10 рабочих дней, до месяца. Результаты расшифровываются врачом-гематологом или генетиком.

Для понимания – гомозигота – полная поломка гена ( вероятность проявления весьма высока, стремится к 100%) , гетерозигота – частичная (вероятность проявления 50%).

FGB – гетерозигота – повышает риск инсульта при наличии артериальной гипертензии. Осложнения беременности – фетоплацентарная недостаточность, привычное невынашивание.

MTRR – гомозигота – позволяющее определить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, репродуктивных нарушений, а также пороков развития у плода.

PAI-1 – гетерозигота – привычное невынашивание беременности, увеличение риска развития тяжелого гестоза в 2-4 раза, гипоксия плода. Повышение риска коронарных нарушений в 1,3 раза.

Показать цитату

У меня были выявлены 3 поломки генов, и все связанные с репродуктивной функцией организма. Пришлось срочно искать грамотного гематолога, но как известно, первый блин всегда комом….

Первый врач, к которому я попала назначил мне дополнительные анализы – расширенный скрининг. Некоторые анализы приходилось пересдавать по нескольку раз, были отклонения.

Зато мы точно смогли выяснить что именно болезней по профилю ( антифосфолипидный синдром или системная красная волчанка, например) у меня нет, а все проблемы эпизодические, связанны с двумя факторами – либо вмешательство в организм( например операция), либо беременность.

  • фибриноген – ключевой тест состояния системы свертывания;
  • протромбин – по изменениям уровня этого белка в крови судят о состоянии печени и ЖКТ;
  • тромбоциты – клетки крови, участвующие в регулировании гемостаза;
  • протромбиновый индекс (ПТИ), протромбиновое время (ПТВ), международное нормализованное отношение (МНО) – тесты, отображающие внешний путь свертывания крови;
  • активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – тест, отражающий работу внутреннего пути свертывания, время, необходимое для формирования кровяного сгустка;
  • тромбиновое время – период, который требуется, чтобы неактивный фибриноген превратился в фибрин.
  • антитромбин III и протеин С – факторы системы противосвертывания, недостаточный их уровень говорит о риске образования тромбов;
  • D-димер – элемент системы рассасывания кровяного сгустка, большие его значения могут говорить о патологии почек, сахарном диабете, гестозе;
  • волчаночный антикоагулянт – показатель, позволяющий подтвердить или опровергнуть факт наличия у пациента системной красной волчанки или иной аутоиммунной патологии;
  • толерантность плазмы к гепарину – параметр, свидетельствующий о свертывающей функции, повышенный уровень может указывать на неблагополучие в печени, сердечную недостаточность, предтромбоз и др;
  • растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) – продукты растворения кровяного сгустка в процессе фибринолиза, повышение их уровня может указывать на патологию соединительной ткани, сепсис, тромбоэмболию;
  • образования фибрина, укороченное время говорит о склонности организма испытуемого к образованию тромбов, удлиненное – о повышенной кровоточивости.

Показать цитату

По результатам всех анализов мне были назначены витамины для планирования и препарат “Вессел Дуэ Ф” . Причем в уколах, хотя есть в таблетках. Весьма дорогое удовольствие ( уколы колоть 14 дней в месяц – 1,5 упаковки почти по 3000 рублей). Таблетки идут на 2 месяца. там 60 штук, тоже около 2500 рублей. При наступлении беременности явка после 12 недель. И это была роковая ошибка врача!

Я проколола уколы в течении 2 месяцев, и тест показал 2 полоски. Кровить я начала с 5 недели. В 7 недель меня все таки положили на сохранение, при этом я пила огромные дозы кровоостанавливающих.

И ни один врач не сказал, что при этом нужно принимать кроворазжижающие… В 9 недель 4 дня моя беременность замерла.

Тогда я была уверенна, что виноваты врачи, сейчас я понимаю причину – недосмотр! Кровоостанавливающие сгущали и мою и без того густую на фоне беременности кровь. А нужно было уравновесить.

После восстановления я нашла другого гематолога, и теперь наблюдаюсь у него. Назначено было :

вот эти витамины, поскольку есть скачки гомоцестиина (усвоение фолиевой кислоты, необходимо принятие не только обычной фольки, но и метафолина), и еще вот эти препараты.

У них в принципе идентичный состав, лишь слегка различаются дозировки. На Солгар я планирую написать развернуты отзыв немного позже.

При приеме этих препаратов я заметила значительное улучшение самочувствия, да и по анализам крови моя ситуация значительно улучшилась. На теле перестали появляться мелкие синячки и кровоподтеки.

В случае наступления беременности мне придется колоть гепарины в живот, и регулярно, раз 1-2 недели мониторить все показатели крови.

Конечно, я осознаю, что моя беременность выйдет буквально “золотой”, но за почти 10 лет бесплодия и пройденное ЭКО мы уже столько отдали, что это неважно.

Разумеется, что даже когда я рожу, мне все равно придется периодически проверять все показатели. ведь я не хочу получить инсульт или инфаркт, а то и оторвавшийся тромб, поэтому антикоагулянты – это навсегда в моей жизни…

А тем, у кого в семье есть подобные признаки болезни, я настоятельно рекомендую провериться и знать о реальном положении дел. Все таки это совсем не шутки, ведь проще выпить например одну таблетку, пусть и каждый день в течении жизни, чем оказаться парализованным или умереть.

На этом у меня все, если есть вопросы, пишите в комментарии, надеюсь мой отзыв будет полезен!

Здоровья вам всем!!!!

Спасибо за внимание)

Источник: https://irecommend.ru/content/analiz-izmenivshii-moyu-zhizn-dopolnitelnye-analizy-lechenie-vliyanie-na-zhizn-i-planirovani

Полиморфизмы генов системы гемостаза у больных гемофилией

Полиморфизм генов гемостаза

Введение. В настоящее время генная диагностика системы гемостаза все шире и шире используется для обследования пациентов с целью выявления факторов риска развития заболеваний и выработки тактики их профилактики [1].

 Генетический полиморфизм в системе гемостаза не всегда имеет клинические проявления, в то же время продемонстрирована связь эпизодов венозного тромбоза с носительством врожденных факторов тромбогенного риска[2,3,4].

Отмечается, что мутации и полиморфизмы в системе гемостаза, ассоциирующиеся с повышенным риском возникновения тромбозов, встречаются у больных гемофилией с большей частотой по сравнению с общей популяцией [1].

Целью данного исследования являлось изучение распространенности полиморфизмов системы гемостаза как фактора тромбогенного риска в данной группе больных.

Материалы и методы.  В исследовании приняли участие 48 пациентов, их них больных  гемофилией А — 29 мужчин,  17 мужчин больных гемофилией В, 1 женщина больная гемофилией В, 1 женщина больная гемофилией С.

Все больные состояли на диспансерном учете в поликлинике КГБУЗ «Алтайская краевая клиническая больница». Большинство больных страдали гемофилией тяжелой степени тяжести (73%), также встречались больные с легкой (11%) и средней (16%) степенью тяжести.

   Средний  возраст больных  составил   34,7 ± 6,7 года.

Всем больным гемофилией было проведено молекулярно-генетическое  тестирование  на выявление мутаций в генах системы гемостаза и системы фолатного цикла, которое  выполнялось  методом  ПЦР  и  включало исследование  полиморфизмов    генов: фактора V (мутация FVLeiden G1691A), протромбина – FII(G20210 /A), метилентетрагидрофолатредуктазы  – MTHFR (C677/T; A1298/C), метионин-синтазы редуктазы MTRR (A66/G), ингибитора  активатора плазминогена — PAI-I (4G/5G), ITGA 2-гликопротеин (807 С/T), ITGB 3 –гликопротеин (1565 T/С), фактора I FGB (455G/A), фактора свертывания VII (10976 G/A), гена F13 (Val34Leu). Исследование проводилось на базе лаборатории клинической иммунологии и ВИЧ КГБУЗ «Алтайская краевая клиническая больница». Выделение ДНК производилось с помощью «ПРОБА-РАПИД-ГЕНЕТИКА», для амплификации использовались наборы реагентов «КардиоГенетика Тромбофилия» и «Генетика Метаболизма Фолатов», производство ООО «НПО ДНК- Технология», Россия. Исследования проводились на детектирующем амплификаторе «ДТ-96», (ООО «НПО ДНК- Технология», Россия), методом «кривых плавления».

Результаты и обсуждение. Данные о распространенности изучаемых генетических полиморфизмов в группе обследованных пациентов представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Полиморфизмы системы гемостаза у больных гемофилией

Тип  полиморфизма системы гемостазаЧастота встречаемости полиморфизма у больных гемофилией Частота встречаемости полиморфизма  в европейской популяции
в гетерозиготном вариантев гомозиготном варианте    Общая
Мутация FII гена протромбина0002-3%
мутация FV Leiden3 (6,25%)06,25%4-6%
MTHFR (C677/T; A1298/C)20 (41,7%)11 (22,9%)64,6%60-75%
MTRR (A66/G)15 (31,25%)7 (14,6%)45,75%40-50%
PAI-I (4G/5G)16 (33,3%)18 (37,5%)70,8%50-70%  (4G/4G – 5-8%)
ITGA 2-гликопротеин (807 С/T)22 (45,8%)8 (16,7%)62,5%20-40%
ITGB 3 –гликопротеин (1565 T/С)9 (18,75%)2(4,2%)22,95%10-20%
ген фибриногена FGB (455G/A)18 (37,5%)037,5%5-20%
фактора свертывания VII (10976 G/A)6 (12,5%)012,5%10-20%
ген F1316 (33,3%)033,3%15-25%

Мутация  G1691A  (Лейденская) в гене  V  фактора  свертывания  крови.  Носители обладают повышенной склонностью к  развитию  сосудистых  тромбозов,  являющихся  фактором  риска  венозных  и  артериальных тромбоэмболий,  инфаркта  миокарда  и  инсульта.

  Гетерозиготными  носителями  Лейденской мутации  являются  4–6  %  европейского  населения,  причем  риск  тромбообразования увеличивается в 3–7 раз при гетерозиготном и в 80 раз при гомозиготном носительств.

В изучаемой группе гетерозиготное состояние гена F5 1691  G/ A выявлено у 3 пациентов (6,25%), гомозиготное носительство не обнаружено.

Мутация фактора IIG20210A. Мутация связана с увеличением уровня протромбина в плазме, который может быть в 1,5–2,0 раза выше, чем в   норме.

Это   приводит   к   пожизненному   состоянию   гиперкоагуляции,   что   связано примерно с 3-4-кратным увеличением риска развития венозного тромбоза [7].

Мутация гена протромбина у больных гемофилией, проживающих в Алтайском крае, обнаружена не была, хотя ее  встречаемость в европейской популяции составляет 2-3%.

Полиморфизм  5G(-675)4G в гене  SERPINE1(PAI-1).  Гомозиготная  мутация  4G/4G полиморфизма  –  675  4G/5G  является  фактором  риска  для  развития  тромбозов, инфаркта миокарда [6].

Распространенность  гомозиготной  формы  4G/4G  в европейских  популяциях  составляет  5–8 %.

  В данном исследовании дефект в гене PAI-1 выявлен у 34 больных (70,8%), причем гомозиготный мутантный генотип 4G/4G, ассоциированный с наибольшим риском тромбообразования, встречался у 18 (37,5%) больных.

Полиморфизм MTHFR Ala222Val (-677С>Т).  Полиморфизм  MTHFR широко распространен в европейской популяции, гетерозиготными носителями, по некоторым данным  являются 60% европейцев, гомозиготными – 4-15%.

У лиц гомозиготных   по данной мутации (генотип Т/Т) отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности     фермента примерно до 35% от среднего значения, что почти в 10 раз повышает риск развития гипергомоцистеинемии, что может привести к повышенному риску тромбообразования.

  В проведенном наблюдении данный полиморфизм встретился у 31 (64,6%) больного, гомозиготный вариант в 11(22,9%) случаях.

Полиморфизм гена MTRR A66G  изменяет биохимические свойства фермента метионин-синтазы редуктазы, в котором происходит замена аминокислоты изолейцин на метионин.

В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к гипергомоцистеинемии, что может привести к повышенному риску тромбообразования.

У обследуемых больных гемофилией мутантный G аллель встретился в 45,8% случаев, что сопоставимо с европейской популяцией (40-50%).

Полиморфизм G10976A в гене VII фактора свертывания крови способствует   снижению  активности  F7  и уменьшению тромбообразования. Генотип А/А является причиной снижения активности фермента F7 на 72 %, по сравнению с диким типом (генотип G/G).

Гетерозиготное носительство данного дефекта выявлено 6 (12,5%) больных гемофилией, что сопоставимо с распространенностью в европейских популяциях (10-20%).

Гомозиготный  мутантный  генотип  А/А,  ассоциированный  со  снижением  риска тромбообразования,  не встречался  в  группе  исследованных больных.

Полиморфизм G455A в гене фибриногена. Данный  полиморфизм сопровождается  повышенной  экспрессией  гена фибриногена,  что  приводит  к  увеличению  содержания фибриногена  в  крови  и  повышает  вероятность  образования  тромбов,  что  способствует увеличению  риска тромбоза.

При сопоставлении  частот  отдельных  генотипов  установлено,  что  в  группе  больных гемофилией чаще отмечено  гетерозиготное  носительство (генотип G/A) – у 18 (37,5%) больных по сравнению с европейской популяцией (5-20%).

Гомозиготный  мутантный  аллель  А/А   ни  у кого из обследованных не выявлен.

Полиморфизм С807Т в гене ITGA2. Наличие Т-аллеля ассоциируется с увеличением скорости адгезии тромбоцитов, что  может являться фактором  риска  тромбофилии.

В европейской популяций данный аллель встречается в 20-40% случаев, в то время как в группе исследуемых больных гемофилией T-аллель встретился у 30 (62,5%)больных, в т.ч.

в гомозиготном варианте у 8(16,7%) больных, в гетерозиготном варианте у 22(45,8%) больных.

Полиморфизм  Т1565С в  гене ITGВ3. Тромбоциты носителей С аллеля  имеют  повышенную  склонность  к  агрегации, что может являться увеличением риска тромбообразования, приводящего к сердечно-сосудистой патологии.

При  сопоставлении  частот  отдельных  генотипов установлено, что гомозиготное носительство «мутантного» генотипа СС отмечается у 2(4,5%) больных  гемофилией, в  то  же  время  «мутантный»  гетерозиготный  аллель  С/Т встречался у 9 (18,75%) больных, тогда как в европейской популяции встречаемость аллеля С не превышает 20%.

Полиморфизм Val34Leu А-субъединицы фактора XIII .

С помощью электронной микроскопии было показано, что для варианта фактора XIII, содержащего 34Leu, характерно образование более тонких фибриновых волокон и менее пористая структура сгустка, чем в случае «нормального» варианта Val/Val, что может привести к гипокоагуляции [5]. Частота встречаемости мутантного аллеля в европейской популяции составляет 15-25%, в то время как у исследуемых больных гемофилией данный аллель встретился у 16 (33,3%) больных.

Важным результатом является выявление большого числа сочетанных форм полиморфизмов исследуемых генов. Во всех случаях отмечается сочетание не менее 3-х полиморфизмов у каждого больного. У 12 больных сочетаются 5 и более полиморфизмов. Ни у одного из пациентов не выявлено изолированного дефекта исследуемых генов.

Таблица 2.

Сочетания полиморфизмов системы гемостаза у больных гемофилией.

Количество полиморфизмовКоличество больных
12 (4%)
24 (8%)
37 (14,3%)
49 (18,4%)
5 и более26 (53,1%)

На наш взгляд, обнаруженные у наших больных сочетания тромбогенных полиморфизмов значительно увеличивают предрасположенность к тромботическим состояниям.

Выводы. У больных гемофилией в Алтайском крае обнаружена высокая частота сочетанных форм мутаций и полиморфизмов в генах системы гемостаза, что повышает тромбогенный потенциал системы крови.

Список литературы:

  1. Буевич Е.И., Котовщикова Е.Ф., Богданова И.В. Особенности сосудисто-тромбоцитарных нарушений и генетический полиморфизм системы гемостаза у больных гемофилией с мезенхимальной дисплазией//Вестник Алтайской науки. — №1(4). — 2009. — с. 7-15
  2. Залуцкий И. В., Машевский А. А., Смолякова Р. М. Молекуляно-генетические аспекты патогенеза венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии// //Онкологический журнал. — 2007. — №2(2). — с.1-18
  3. Момот А.П., Строзенко Л.А., Цывкина Л.П и др. Первичная тромбопрофилактика у детей Алтайского края на основе выявления и модификации постоянных и временных факторов тромбогенного риска. — Барнаул: Изд-во АГМУ, 2013. — 83 с.
  4. Шевела А. И., Егоров К. С., Севастьянова К. С., Новикова Я. В. Флеботромбоз и врожденная тромбофилия/ //Ангиология и сосудистая хирургия. — 2011. — №5. — с.95-99
  5. Arins RA, Philipou H,Nagaswami C at al. The factor XIII V34L polymorphism accelerates thrombin activation of factor XIII and affects cross-linked fibrin structure.//Blood. — 2000. — Vol.96(3). — P.988-95
  6. Pastinen T, Perola M, Niini P at al. Array-based multiplex analysis of candidate genes reveals two independent and additive genetic risk factors for myocardial infarction in the Finnish population//Hum Mol Genet. — 1998. — Vol. 7(9). — P.1453-62
  7. Rosendaal FR, Doggen CJ, Zivelin A, et al. Geografic distribution of the 20210 G to A protrombin variant//Thromb Haemost. — 1998. — Vol.79. — P.706-708.Полиморфизмы генов системы гемостаза у больных гемофилиейWritten by: Копылов Андрей Николаевич, Елыкомов Валерий Анатольевич, Гридчина Анна ВладимировнаPublished by: БАСАРАНОВИЧ ЕКАТЕРИНАDate Published: 04/03/2017Edition: ЕВРАЗИЙСКИЙ СОЮЗ УЧЕНЫХ_30.04.2015_04(13)

Источник: https://euroasia-science.ru/medicinskie-nauki/%D0%BF%D0%BE%D0%BB%D0%B8%D0%BC%D0%BE%D1%80%D1%84%D0%B8%D0%B7%D0%BC%D1%8B-%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B2-%D1%81%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%B5%D0%BC%D1%8B-%D0%B3%D0%B5%D0%BC%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B0%D0%B7/

МедСекурс
Добавить комментарий